囊性肾病很常见。除了常染色体显性多囊肾病（ADPKD）外，人们对其他遗传性囊性肾病的认识仍然有限。本研究旨在回顾性分析中国人民解放军总医院2015年9月至2023年12月期间的702例多发性肾囊肿患者。对疑似遗传性囊性肾病的患者进行下一代测序（NGS），随后进行生物信息学分析。根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南评估变异的致病性。此外，利用ClinVar和Mastermind数据库鉴定新的突变位点。使用SPSS 25.0软件进行统计分析。702例患者中，96例（13.7%）未检测到与囊性肾病相关的基因突变。相比之下，606例患者（86.3%）检测到与肾囊肿表型相关的基因突变，涉及23个不同的突变基因。其中，158例患者的突变被归类为意义不明的变异（VUS）。其余448例患者携带的突变经ACMG指南预测为致病性或可能致病性突变，导致遗传性囊性肾病的诊断。这些突变与7种疾病和10个基因相关。最常见的是ADPKD（434例，96.9%），其次是常染色体显性肾小管间质性肾病（ADTKD，6例，1.3%）、常染色体隐性多囊肾病（ARPKD，5例，1.1%）和结节性硬化症（TSC十大配资平台查询，2例，0.4%）。常染色体显性多囊肝病（ADPLD）、COL4A1相关疾病和IFT140相关疾病各发现1例。突变基因包括PKD1、PKD2、GANAB、HNF1B、REN、PKHD1、ALG8、IFT140、COL4A1和TSC2。此外，鉴定出63个新的致病性或可能致病性变异。总之，在本研究中，鉴定出23个与肾囊肿表型相关的突变基因，其中10个包含致病性或可能致病性变异。这些发现有助于诊断7种遗传性囊性肾病，包括ADPKD、ADTKD、ARPKD等。此外，还鉴定出63个新的致病性或可能致病性变异。
展开剩余92%研究背景
囊性肾病较为常见，其预后因病因不同而有显著差异。遗传性囊性肾病通常预后较差，而单纯性肾囊肿预后则较好，这凸显了精确鉴别诊断的重要性。
遗传性囊性肾病是一组由基因突变引起的疾病，其特征是肾脏内形成多个囊肿。随着时间的推移，这些囊肿的大小和数量会增加，可能导致肾功能下降，进展为终末期肾病。这些疾病可由各种基因突变引起，最常见的是常染色体显性多囊肾病（ADPKD），其基因突变包括PKD1和PKD2。此外，一些基因突变可导致多发性肾囊肿，但临床医生对该疾病及其相关的基因图谱了解有限。
中国人民解放军总医院是一家大型综合性医院，也是中国首个开设遗传性肾病专科门诊的医疗机构。患者来自全国各地，提供了丰富的疾病和基因变异资源。总结遗传性囊性肾病的疾病谱、基因图谱和新突变位点，将有助于拓展临床医生的诊断方法，丰富基因数据库，为未来研究提供有关致病位点的更多信息。
本研究旨在回顾性分析中国人民解放军总医院2015年9月至2023年12月期间的702例多发性肾囊肿患者。
研究结果
疾病谱
对702例患者的基因检测结果进行了分析，包括女性336例，男性366例（男女比例几乎相等）。患者的中位年龄为38.6岁（范围0 - 77.2岁）。该分析覆盖了中国30个省级行政区，不包括台湾、香港、澳门特别行政区和西藏自治区。在这些患者中，531例接受了纤毛病相关基因panel检测，118例接受了肾病相关基因panel检测，53例接受了全外显子组测序（WES）。606例患者携带与肾囊肿表型相关的基因突变，占病例总数的86.3%（606/702），而未检测到囊性肾病基因突变的病例占13.7%（96/702）。
在这606例患者中，共鉴定出23个与遗传性囊性肾病相关的突变基因。
根据ACMG指南，448例患者的变异被归类为致病性或可能致病性变异，涉及10个基因和7种遗传性疾病。最常见的诊断是ADPKD，有434例（96.9%），其次是常染色体显性肾小管间质性肾病（ADTKD），有6例（1.3%），常染色体隐性多囊肾病（ARPKD）有5例（1.1%）。此外，2例（0.4%）被诊断为结节性硬化症（TSC），常染色体显性多囊肝病（ADPLD）、COL4A1相关疾病和IFT140相关疾病各发现1例（0.2%）（图1，表1）。
图1
表1
除了这448例患者外，另外158例患者也携带与表型相关的基因突变，根据ACMG指南，这些突变被归类为意义未明的变异（VUS）。这些突变的致病性需要进一步的证据、先进的计算工具或功能研究来验证。相关的突变基因及其潜在相关疾病详见图1、表1。
部分单基因突变（不包括PKD1和PKD2突变）患者的临床信息见表2。
表2
基因图谱
在702例患者中，606例有与囊性肾病相关的基因突变，其中448例患者的突变位点被ACMG分类为致病性或可能致病性。共检测到459种不同的突变，涵盖364个突变位点。根据基因突变的遗传模式，这些疾病分为显性遗传和隐性遗传。显性遗传包括6种疾病，涉及9种基因突变，共443例患者（441例检测到一个基因突变，2例检测到两个基因突变）。隐性遗传包括1种疾病，涉及1种基因突变，共5例患者（表1）。
常染色体显性多囊肾病
有356例PKD1突变病例，其中354例仅存在PKD1突变（中位年龄：37.6岁，范围：3.0 - 69.8岁）。在其余3例中，2例同时存在TSC2突变。共检测到360个突变，其中317个（88.1%）位于外显子（317/360）。最常见的突变类型是点突变，占病例的47.8%（172/360），包括57个错义突变和115个无义突变。移码突变是第二常见的突变类型，占所有突变的32.5%（117/360）。15号外显子的点突变频率最高，占所有点突变的15.7%（27/172），显著高于其他外显子。
有76例PKD2突变病例，均仅涉及PKD2突变（中位年龄：48.8岁，范围：15.2 - 76.6岁）。共检测到76个突变，其中点突变最为常见，占50.0%（38/76），包括34个无义突变和4个错义突变。移码突变是第二常见的突变类型，占所有突变的32.9%（25/76）。
有2例GANAB突变病例。虽然对于GANAB归类为ADPKD还是ADPLD存在争议，但由于该基因参与多囊蛋白 - 1（PC1）的成熟过程，因此更适合归类为ADPKD。
其他常染色体显性囊性肾病
本研究包括6例ADTKD病例，涉及两种基因亚型。分布如下：5例HNF1B突变，1例REN突变。所有患者均表现为多发性肾囊肿，部分患者出现肾功能下降和肝囊肿。患者的中位年龄为24.4岁（范围2.9 - 37.8岁），男女比例为5:1。
此外，1例ALG8突变患者被诊断为ADPLD。还鉴定出1例携带显性IFT140突变的患者，该突变可能与纤毛病相关。另外，报告了1例COL4A1突变病例。
此外，报告了2例TSC2大片段缺失突变病例，均伴有PKD1基因突变。
常染色体隐性多囊肾病
鉴定出5例PKHD1突变病例（中位年龄：26.0岁，范围：17.3 - 53.3岁）。在这5例患者中，只有1例为纯合突变，其余4例为复合杂合突变。鉴定出9个突变位点，其中8个（88.9%）为错义突变。在1例复合杂合突变患者中，有一个突变位点被ACMG归类为VUS。该患者无家族史，但不能排除不完全外显的常染色体显性（AD）遗传可能性。
对PKD患者的年龄分析显示，携带PKHD1突变的患者平均发病年龄显著低于携带PKD1和PKD2突变的患者（Bonferroni事后检验，P < 0.05）。具体而言，平均发病年龄顺序为PKHD1 < PKD1 < PKD2。在携带PKD1和PKD2突变的患者中，未观察到平均发病年龄的统计学显著差异（P > 0.05）。性别分布分析显示，三组之间的男女比例无显著差异（卡方检验，P = 0.907）。尽管样本量有限，但携带PKHD1突变的患者表现出明显的发病年龄更低的趋势。
●与表型相关的意义未明变异（VUS）
除了448例携带致病性或可能致病性突变的患者外，158例患者携带被ACMG指南归类为VUS的与表型相关的突变。
鉴定出的突变涵盖18个基因，可能与9种不同的疾病相关，包括ADPKD（相关基因：PKD1、PKD2、DNAJB11）、ARPKD（相关基因：PKHD1）、ADTKD（相关基因：HNF1B、UMOD）、ADPLD（相关基因：SEC63、LRP5）、遗传性肾小管病（HTD，相关基因：SLC34A1、SLC7A9、CLCN5）、肾消耗病（NPHP，相关基因：TTC21B、ZNF423、NPHP1、NPHP3）、囊性肾发育异常（CYSRD，相关基因：BICC1）、Alström综合征（ALMS，相关基因：ALMS1）和TSC（相关基因：TSC2）（图1，表1）。
●未检测到致病性基因突变
在96例患者中，未检测到明确的基因突变，或者根据ACMG致病性分析和REVEL蛋白质功能分析，识别的基因突变是良性或可能良性的。
新的致病性或可能致病性突变位点
通过ClinVar和Mastermind基因组文献数据库，在被ACMG指南归类为致病性或可能致病性的突变中，鉴定出63个新的突变位点。
在PKD1突变患者中，检测到360个突变，涉及288个突变位点。其中，鉴定出49个新的突变位点（图2）。
图2
在PKD2突变患者中，检测到76个突变，涉及56个突变位点。其中，鉴定出10个新的突变位点（图3）。
图3
在其他基因中还检测到4个新的突变（表3）。
表3
讨 论
迄今为止，这是关于遗传性囊性肾病及其基因突变的最全面的一项研究。我们系统梳理了过去九年里在遗传性肾病门诊确诊的702例遗传性囊性肾病患者的基因检测结果。研究发现，606例（86.3%）患者携带与囊性肾病相关的基因突变，涉及23个突变基因和500多个突变位点。其中，158例患者携带的突变被归类为VUS，而448例患者则依据基因检测结果得到了明确诊断。这些诊断涵盖了与10个致病基因相关的7种不同疾病，同时还鉴定出63个新的突变位点。本研究明确了遗传性囊性肾病的主要疾病谱和基因谱，丰富了基因数据库，拓宽了临床医生的诊断视野。
常染色体显性多囊肾病和囊性肾发育异常
ADPKD是最常见的遗传性囊性肾病，主要涉及PKD1和PKD2基因突变。这两个基因分别编码多囊蛋白-1（PC1）和多囊蛋白-2（PC2）。这两种蛋白质相互作用，形成新的钙离子通道，调节肾小管的结构和功能。PC1和PC2共同分布于初级纤毛中。基因突变会破坏纤毛的机械感受能力，导致异常的信号转导和细胞功能障碍，因此，它们可被归类为纤毛病。
GANAB和DNAJB11基因突变也与ADPKD有关。GANAB基因编码α-葡糖苷酶II的催化亚基，参与糖蛋白折叠过程中的质量控制。DNAJB11编码一种内质网中的糖蛋白，作为GRP78（HSPA5）的辅助因子，负责蛋白质的正确折叠和组装。GANAB或DNAJB11基因突变会导致PC1在细胞膜表面的表达显著减少，进一步影响纤毛功能。在本研究中，这4个突变基因均有报道，其中PKD1是所有突变基因中最常见的，其次是PKD2。DNAJB11基因突变的致病性尚未完全阐明。
此外，本研究报告了1例与BICC1基因突变相关的肾囊肿病例，该突变位点被归类为VUS。BICC1基因与PC2在初级纤毛的基体共定位，调节PKD2的表达。突变也可能导致CYSRD。与GANAB和DNAJB11一样，BICC1基因参与调节ADPKD基因突变所编码的蛋白质。不过，前者调节PKD2，而后两者调节PKD1。目前，其尚未被归类为ADPKD。
其他常染色体显性遗传疾病
ADTKD的特征是肾小管和间质的结构与功能受损。目前已知6种基因型：HNF1B、MUC1、UMOD、REN、SEC61A1和DNAJB11。前4种基因已被纳入2015年KDIGO指南，而后2种基因是近年来才被发现和报道的。我们倾向于将DNAJB11基因归类为与ADPKD相关的基因。在本研究中，除SEC61A1外，在其余5个基因中均检测到了突变。其中，HNF1B的部分突变位点和REN的所有突变位点被归类为致病性或可能致病性，而HNF1B的部分突变位点和UMOD的所有突变位点被归类为VUS。这些患者可能会出现肾囊肿，通常囊肿较小且数量有限。
ADPLD是最常见的ADPKD肾外表现。除了ADPKD导致的肝囊肿外，一些基因突变与ADPLD相关，包括PRKCSH、SEC35、ALG8、LRP5和SEC63。本研究识别了ALG8作为潜在致病性基因，LRP5和SEC63作为VUS基因。LRP5编码一种跨膜蛋白，通过内吞作用调节Wnt信号通路。ALG8编码α - 3 - 葡萄糖基转移酶，参与蛋白质的正确折叠和功能，通过影响PC1的糖基化和细胞表面转运导致囊肿形成。SEC63编码的蛋白质参与内质网中蛋白质的正确折叠和转运。这些基因突变进一步证实了特定基因与ADPLD以及多发性肾囊肿之间的关联。然而，研究表明，这些基因的各种突变类型对ADPLD的临床表型，包括疾病的表现形式和严重程度，影响并不显著。因此，虽然这些基因突变促使疾病发生，但特定的突变类型或位置不足以预测患者的临床表现或疾病严重程度。此外，LRP5基因的某些杂合突变可能与ADPKD的发生有关，提示ADPLD和ADPKD之间潜在的基因相互性。
此外，本研究还报告了1例与纤毛病相关的IFT140复合杂合突变病例。IFT140编码的蛋白质主要位于纤毛的基部和尖端，其功能包括纤毛的形成与维持、纤毛的逆向运输以及依赖纤毛的信号转导调节。IFT140突变有两种遗传模式：一种是以常染色体隐性（AR）方式，与纤毛病相关；另一种是最近发现的模式，即单等位基因截断突变或剪接位点突变，导致ADPKD表型。在本病例中，患者存在剪接位点突变，表现为与纤毛病相关的巨大肾囊肿表型，目前被认为属于常染色体显性遗传（AD）。
另1例患者被发现存在COL4A1基因突变。该基因突变具有高度的临床异质性，可影响多个器官系统，包括神经系统和肾脏，这可能与多发性肾囊肿的表型相关。该患者表现为多发性肝和肾囊肿以及双侧肾积水的临床表型。然而，基因突变与表型之间的关系仍不明确。
TSC2致病基因编码结节蛋白，该蛋白调节哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路，影响细胞增殖和代谢。该基因突变可导致多系统良性肿瘤和囊肿的发生。TSC2基因与PKD1基因相邻，我们报告的3例TSC2基因突变患者均伴有PKD1基因突变，包括2例大片段缺失病例，可能与“PKD1 - TSC2连续基因综合征”有关。此外，我们还鉴定出1例仅携带TSC2基因突变但无肾囊肿表型的患者，因此TSC2与肾囊肿表型之间的关系尚不明确。
常染色体隐性多囊肾病
ARPKD致病基因PKHD1编码纤维囊性蛋白，该蛋白主要在肾脏和胰腺中表达。该基因突变会导致纤维囊性蛋白功能缺失，引起纤毛功能障碍和有丝分裂缺陷。虽然ARPKD通常为常染色体隐性遗传模式，但偶尔也会以不完全外显的常染色体显性形式表现。在本研究中，PKHD1更常与复合杂合突变相关，5例患者中仅有1例为纯合突变。
PKD1、PKD2和PKHD1基因突变均会导致多囊肾病的发生，携带这三种突变类型的患者在性别分布上没有统计学显著差异。然而，携带PKHD1基因突变患者的平均发病年龄显著早于携带PKD1和PKD2基因突变的患者，这与先前的研究结果一致。
其他
本研究鉴定出158例携带被ACMG指南归类为VUS的与表型相关的基因变异的患者。预测这些突变的致病性在很大程度上依赖现有的基因和疾病数据库。然而，这些数据库中的突变频率和表型关联数据主要来源于西方人群，由于数据库支持不足，对罕见或新发现的变异研究有限。此外，生物信息学工具之间的不一致也凸显了当前预测模型的局限性。因此，这158种突变及其相关疾病需要进一步研究。
除了上述VUS突变外，本研究还鉴定出3例携带HTD单基因突变、具有肾囊肿表型的患者。HTD突变主要破坏肾小管泵功能。虽然HTD突变与肾囊肿表型之间的关系不明确，在文献中鲜有记载，但考虑到其对肾小管功能的影响，两者之间的潜在关联不容忽视。
此外，识别了2例携带TTC21B基因突变和1例携带ZNF423基因突变的患者。这些基因与肾消耗病（NPHP）有关，在纤毛发育中起重要作用。先前的研究报道，这些基因突变具有显性和隐性两种遗传模式。
本研究发现了另外4种AR突变，即NPHP1、NPHP3和ALMS1，它们均与纤毛功能直接相关。前两个基因被归类为与NPHP相关，NPHP可导致儿童和青少年肾衰竭。除肾脏表型外，还可能出现肾外表现，如肝纤维化、内脏反位和心脏异常。其与多种综合征相关，包括Senior - Løken综合征（SLSN1）、Joubert综合征（JBTS1）和Meckel - Gruber综合征（MKS1）。相关基因突变位于纤毛及相关结构中。
ALMS是一种AR疾病。ALMS1编码的蛋白质参与中心粒的结构和功能，中心粒主要位于纤毛基部。其表现为肥胖、视网膜色素变性、心肌病和糖尿病，与肾囊肿的直接关联较小。
值得注意的是，本研究中13.6%的患者未检测到任何相关基因突变，提示需要进一步探索。基因检测技术的进步将揭示更多的致病基因突变，丰富遗传性囊性肾病的遗传图谱，阐明生理和病理过程的分子机制。
然而，本研究也存在一些局限性。这是一项单中心回顾性研究，可能会限制样本的代表性。新突变致病性的预测主要依赖生物信息学分析，这可能会导致致病性预测错误。基因检测的范围有限，大多数患者未进行全基因组或全外显子组测序，因此可能会遗漏已知或未知的致病基因突变。基于未来研究，基因可能被重新分类，疾病分组可能会发生变化，例如最近GANAB从ADPLD变为ADPKD。
总之，在本研究中，识别了23个与肾囊肿表型相关的突变基因，其中10个包含致病性或可能致病性变异。这些发现有助于诊断7种遗传性囊性肾病，包括ADPKD、ADTKD、ARPKD等。此外，识别了63个新的致病性或可能致病性变异。这阐明了遗传性囊性肾病的主要疾病谱、遗传图谱和新突变位点，丰富了基因数据库，拓宽了临床医生的视野。
参考文献：
Bi, Jingru & Guo, Wenkai & Ji十大配资平台查询, Pengcheng & Li, Shuang & Wang, Peng & Li, Qinggang & Xie, Yuansheng. (2025). The spectrum of diseases, genetic landscape, and new mutation sites of hereditary cystic kidney disease. Clinical Kidney Journal. 10.1093/ckj/sfaf064.
发布于：江苏省
